La combinación de terapia celular y terapia génica ha permitido detener la pérdida de neuronas en un modelo experimental de enfermedad neurodegenerativa. El trabajo, liderado por investigadores del grupo Plasticidad Neuronal y Neurorreparación del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), del Instituto de Neurociencias de Castilla y León (INCyL) y de la Universidad de Salamanca (USAL) demuestra que células de la médula ósea modificadas genéticamente para producir mayores cantidades de IGF-1, una proteína con efectos neuroprotectores, son capaces de reducir la inflamación cerebral y proteger a las neuronas frente al daño en el ADN.

Los resultados, publicados en la revista internacional de alto impacto 'Journal of Tissue Engineering', abren nuevas perspectivas para el desarrollo de terapias avanzadas frente a enfermedades neurodegenerativas.

El estudio se ha realizado en un modelo de ratón conocido como PCD (Purkinje Cell Degeneration), que reproduce una forma hereditaria de ataxia cerebelosa. Estos animales sufren una degeneración rápida y agresiva de las células de Purkinje del cerebelo, fundamentales para el control de la coordinación y el equilibrio, y desarrollan síntomas similares a los de las ataxias humanas. Además, presentan una pérdida progresiva de neuronas en otras regiones del cerebro, como el bulbo olfativo, lo que convierte a este modelo en una herramienta especialmente valiosa para estudiar distintos procesos neurodegenerativos en un mismo organismo.

"La principal ventaja de este modelo reside precisamente en que ofrece dos escenarios degenerativos diferentes. Mientras que en el cerebelo la muerte neuronal es extremadamente rápida, en el bulbo olfativo se produce de forma más lenta, lo que proporciona una ventana terapéutica más favorable", explica Eduardo Weruaga, catedrático de Biología Celular y Patología de la Universidad de Salamanca e investigador principal del trabajo.

Un "caballo de Troya" para llevar la terapia hasta las neuronas

El grupo ya había demostrado en trabajos anteriores que los trasplantes de células madre de la médula ósea eran capaces de reducir la neuroinflamación asociada a la degeneración neuronal. En este nuevo estudio decidieron ir un paso más allá y convertir esas células en vehículos terapéuticos.

"Utilizamos las células madre de la médula ósea como un caballo de Troya. Aprovechamos sus propiedades antiinflamatorias, pero además las modificamos para que produzcan una molécula con capacidad neuroprotectora, el IGF-1. Queríamos conseguir un doble efecto", asegura David Díaz, profesor titular de Biología Celular de la Universidad de Salamanca y codirector del estudio.

El IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1) es un factor de crecimiento producido de forma natural por el organismo y relacionado con la supervivencia y mantenimiento de distintos tejidos. Los investigadores habían comprobado previamente que sus niveles estaban alterados precisamente en las regiones cerebrales afectadas por la enfermedad. "Lo que hacemos es potenciar moléculas propias del organismo, moléculas que participan en los procesos de reparación y mantenimiento del cerebro", añade Eduardo Weruaga.

Para ello, extrajeron células hematopoyéticas de la médula ósea y las modificaron genéticamente para que produjeran grandes cantidades de IGF-1. Posteriormente, estas células fueron trasplantadas a los animales.

La estrategia permitió comprobar algo inesperado. Aunque los trasplantes convencionales ya reducían la inflamación, la incorporación de IGF-1 proporcionó un efecto adicional extraordinario. "Lo que vimos fue algo muy llamativo. La muerte de estas neuronas se detenía prácticamente por completo. La reducción fue excepcional", destaca David Díaz.

La clave estaba en la reparación del ADN

Inicialmente, los investigadores pensaron que la mejoría podía deberse únicamente a una mayor reducción de la inflamación cerebral. Sin embargo, comprobaron que tanto los trasplantes convencionales como los enriquecidos con IGF-1 ejercían un efecto antiinflamatorio similar. La explicación estaba en otro lugar.

"Vimos que el IGF-1 hacía algo más. Las neuronas que en teoría se iban a morir apenas presentaban daños en el ADN. Ahí es donde estaba realmente la clave", explica Díaz.

El trabajo revela que las células modificadas genéticamente activan mecanismos celulares de reparación del ADN a través de una proteína denominada IGFBP3, cuya localización en el núcleo celular permite proteger a las neuronas frente al deterioro. Este hallazgo constituye uno de los aspectos más novedosos del estudio y sugiere que la neuroprotección no depende únicamente de controlar la inflamación, sino también de preservar la integridad genética de las células.

Los investigadores observaron además un resultado inesperado en el cerebelo. Aunque la degeneración en esta región es mucho más agresiva y difícil de frenar, encontraron algunas células de Purkinje supervivientes en animales tratados, algo que prácticamente nunca habían visto en estudios anteriores. "Nos sorprendió mucho. Nuestro objetivo era el bulbo olfativo, pero al analizar el cerebelo encontramos algunas células de Purkinje cuando normalmente no queda ninguna. Son pocas, pero es un resultado muy llamativo", señala Eduardo Weruaga.

Una línea de investigación centrada en frenar la neurodegeneración

El grupo Plasticidad Neuronal y Neurorreparación, integrado en el IBSAL y el INCYL, centra desde hace años su investigación en comprender los mecanismos de muerte neuronal y desarrollar estrategias capaces de ralentizar estos procesos.

"Lo que buscamos son estrategias que aprovechen las propias moléculas del organismo para potenciar los mecanismos naturales de protección del cerebro", explica Weruaga.

Aunque los resultados son muy prometedores, los investigadores subrayan que se trata de ciencia básica desarrollada en modelos animales y que todavía queda un largo camino antes de una posible aplicación clínica.

"La protección neuronal mediante terapia celular tiene mucho futuro, pero no es algo a corto plazo. Lo que pasa es que ahora mismo, para muchas enfermedades neurodegenerativas, no hay prácticamente nada", afirma David Díaz.

Este trabajo forma parte de una línea de investigación más amplia en la que el grupo busca identificar otros factores de crecimiento con capacidad neuroprotectora. De hecho, los investigadores ya están trabajando con una nueva molécula, denominada VEGF-B, cuyos resultados preliminares son incluso más prometedores.

"La idea es aplicar todo lo aprendido con IGF-1 y potenciar todavía más esta estrategia utilizando células modificadas genéticamente", adelanta David Díaz.

Además, uno de los próximos retos consistirá en analizar cómo se mantienen estos efectos a largo plazo y determinar hasta qué punto pueden contribuir a preservar el cerebro durante el envejecimiento.