Un equipo liderado por el Centro de Investigación del Cáncer (CSIC, Universidad de Salamanca y FICUS) ha identificado un mecanismo clave para mantener la barrera protectora del intestino. El estudio demuestra que las proteínas SOS1 y SOS2 son necesarias para preservar la integridad del tejido intestinal en ratones adultos y que su ausencia conjunta provoca lesiones graves que permiten a las bacterias intestinales pasar al torrente sanguíneo y desencadenar una infección generalizada mortal en este modelo animal.

La investigación, publicada en acceso abierto en la revista científica Cell Death & Disease, aporta nuevas claves para comprender cómo se renueva el epitelio intestinal y qué mecanismos permiten mantener la separación entre los microorganismos que habitan en el aparato digestivo y el resto del organismo.

El trabajo ha sido coordinado por Eugenio Santos y Rósula García-Navas, investigadores del Centro de Investigación del Cáncer y del CIBERONC. Andrea Olarte-San Juan firma como primera autora del estudio.

La pared interna del intestino actúa como una barrera que evita que las bacterias presentes de forma habitual en el aparato digestivo alcancen la sangre y otros órganos. Para conservar esta función, el epitelio intestinal se renueva continuamente, aproximadamente cada tres o cuatro días, gracias a la actividad de las células madre intestinales.

Los investigadores ya habían observado en trabajos anteriores que los ratones adultos a los que se eliminaban las proteínas SOS1 y SOS2 morían de forma repentina en menos de dos semanas. Sin embargo, hasta ahora se desconocía la causa de esta elevada mortalidad.

El nuevo estudio identifica el intestino delgado como uno de los tejidos más afectados. La eliminación simultánea de ambas proteínas provoca una pérdida de células madre intestinales, reduce la capacidad de regeneración y reparación del tejido y altera la estructura del epitelio. Como consecuencia, aumenta la permeabilidad intestinal y la barrera pierde su capacidad para impedir el paso de bacterias a la sangre.

"En el modelo que hemos estudiado, la diseminación de bacterias provocó una infección generalizada y un rápido fallo de varios órganos", explica Rósula García-Navas.

Los animales también presentaron una pérdida de linfocitos después de una fase inicial de inflamación, un patrón similar al descrito en la sepsis. Según Andrea Olarte-San Juan, los resultados muestran que SOS1 y SOS2 desempeñan una función esencial en el mantenimiento de la integridad intestinal y en la contención de las bacterias.

La regeneración intestinal mejora la supervivencia

Los experimentos permitieron determinar que el deterioro de la barrera intestinal precede a la infección y contribuye a desencadenarla. El tratamiento con antibióticos redujo la carga bacteriana y prolongó la supervivencia de los ratones, pero no logró reparar el tejido ni evitar su muerte.

Tampoco dieron resultado otras estrategias probadas, como la administración de suplementos de glucosa, una dieta rica en grasa o el antioxidante N-acetilcisteína. En estos dos últimos casos, los tratamientos aceleraron incluso la muerte de los animales.

Los resultados más favorables llegaron al intentar estimular la regeneración intestinal. Seis días después de inducir la eliminación de las proteínas, cuando los ratones ya presentaban bacterias en la sangre y habían perdido peso, los investigadores administraron directamente en el intestino tres tipos de preparados: organoides intestinales sanos, un gel de soporte para las células y un medio de cultivo con factores que favorecen la actividad de las células madre.

Los tres tratamientos prolongaron significativamente la supervivencia, estimularon la proliferación celular, mejoraron la organización del tejido y normalizaron la permeabilidad intestinal. No obstante, ninguno evitó por completo la mortalidad.

Los autores consideran que el beneficio se debe, principalmente, a las señales que favorecen la regeneración de las células madre del propio animal, más que a una sustitución completa del epitelio dañado.

"Hemos comprobado que reforzar la capacidad de regeneración del intestino mejora la supervivencia en ratones, aunque todavía es necesario investigar si estos mecanismos también operan de la misma forma en personas", señala Olarte-San Juan.

Los investigadores advierten de que estos resultados no constituyen un tratamiento para la sepsis en humanos. Sin embargo, el modelo experimental ofrece una nueva vía para estudiar cómo el deterioro de la barrera intestinal puede contribuir a las infecciones graves y qué mecanismos podrían ayudar a preservar la capacidad de reparación del tejido.

Implicaciones para los tratamientos contra el cáncer

El estudio también tiene interés para la investigación oncológica por el papel de SOS1 y SOS2 en la activación de la vía de señalización de RAS, una ruta molecular implicada en procesos como el crecimiento, la división, la diferenciación y la supervivencia de las células, y que se encuentra alterada en numerosos tumores.

El desarrollo de fármacos dirigidos contra distintos componentes de esta vía ha abierto nuevas posibilidades terapéuticas frente al cáncer, aunque algunos de estos tratamientos pueden producir efectos adversos gastrointestinales.

Los resultados del equipo proporcionan una base experimental para investigar cómo la inhibición de esta ruta molecular puede afectar al epitelio intestinal y a su capacidad de regeneración. Los autores precisan, no obstante, que los ratones a los que se les eliminó únicamente SOS1 o SOS2 sobrevivieron: el efecto letal se produjo al eliminar ambas proteínas simultáneamente.

La investigación no ha evaluado fármacos ni pacientes, por lo que sus conclusiones no permiten atribuir directamente estos efectos a los tratamientos oncológicos actuales. Sí plantea nuevas preguntas sobre los mecanismos que mantienen la protección intestinal y sobre cómo prevenir posibles daños derivados de la alteración de la vía de RAS.

En el trabajo han participado investigadores del Centro de Investigación del Cáncer, la Universidad de Santiago de Compostela, el CIMUS y el Instituto de Neurociencias de Castilla y León (INCYL), además de científicos vinculados al CIBERONC.

El estudio ha recibido financiación del Instituto de Salud Carlos III y del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, a través de los proyectos FIS PI22/01538 y PI25/01247. También ha contado con el apoyo de la Junta de Castilla y León, CIBERONC y el programa de excelencia Stop RAS Cancer de la Asociación Española Contra el Cáncer.