Un equipo de investigadores del Centro de Investigación del Cáncer (CIC) de Salamanca ha identificado un mecanismo clave que permite al cáncer de vías biliares intrahepático resistir a la quimioterapia y ha diseñado una estrategia experimental capaz de revertir, al menos en modelos preclínicos, ese proceso. El trabajo, liderado por el investigador Javier Vaquero, plantea una nueva vía terapéutica para mejorar el tratamiento de uno de los tumores hepáticos con peor pronóstico.

El estudio, publicado en la revista científica Biomedicine & Pharmacotherapy, revela que determinadas células del entorno del tumor, conocidas como fibroblastos asociados al cáncer, actúan como un auténtico 'escudo' que protege a las células tumorales frente a la acción de la quimioterapia.

"En este tipo de cáncer el tumor está rodeado de células que funcionan como un escudo y hacen que la quimioterapia sea menos eficaz. Nuestro trabajo identifica una forma de empezar a desactivar ese escudo", explica Javier Vaquero, director del Laboratorio de Tumores Hepatobiliares del CIC.

El cáncer de vías biliares intrahepático es un tumor especialmente agresivo que, en la mayoría de los casos, se diagnostica cuando ya no es posible recurrir a la cirugía. Aunque el tratamiento habitual combina los fármacos gemcitabina y cisplatino junto con inmunoterapia, una parte importante de los pacientes desarrolla resistencia, lo que limita la eficacia de los tratamientos y reduce las posibilidades de supervivencia.

Para comprender cómo se produce esa resistencia, los investigadores trabajaron con muestras de pacientes, análisis de secuenciación de célula única y modelos celulares en dos y tres dimensiones. Estos últimos, formados por pequeños agregados celulares denominados esferoides, reproducen con mayor fidelidad el comportamiento de un tumor real y permitieron analizar la interacción entre las células tumorales y los fibroblastos que las rodean.

La investigación demuestra que estos fibroblastos expresan de forma generalizada la proteína ZEB1, responsable de activar el gen antiapoptótico BCL2, que favorece la supervivencia celular y hace que tanto los fibroblastos como las propias células tumorales sean más resistentes a la quimioterapia.

Además, el estudio identifica que estos fibroblastos liberan moléculas como CTGF, IL6 e IL8, capaces de reforzar la protección del tumor frente a los tratamientos. En los modelos tridimensionales utilizados por el equipo, la presencia de estas células redujo significativamente el efecto de la gemcitabina y el cisplatino sobre el crecimiento tumoral.

Como posible solución, los investigadores probaron el uso de venetoclax, un inhibidor de BCL2 que ya se emplea en determinados cánceres hematológicos. Los resultados mostraron que este fármaco incrementa la sensibilidad de las células tumorales a la quimioterapia, lo que abre la puerta a futuras combinaciones terapéuticas para pacientes con cáncer de vías biliares intrahepático.

No obstante, los autores subrayan que aún será necesario validar estos hallazgos en estudios clínicos con un mayor número de pacientes antes de trasladar esta estrategia a la práctica asistencial.

El trabajo ha sido desarrollado por el Laboratorio de Tumores Hepatobiliares del Centro de Investigación del Cáncer, centro mixto del CSIC, la Universidad de Salamanca y la Fundación para la Investigación del Cáncer de la Universidad de Salamanca (FICUS), en colaboración con investigadores de la Sorbonne Université y el Hospital Saint-Antoine de París, el IDIBELL de Barcelona, la Universidad Técnica de Múnich y la Universidad de Rennes, entre otros centros internacionales especializados en investigación hepática.

La investigación ha contado con financiación de la Agencia Estatal de Investigación y del Ministerio de Ciencia e Innovación, con cofinanciación de fondos FEDER y de la Junta de Castilla y León, además del apoyo de la Fundación Samuel Solórzano Barruso, el CIBEREHD y la red europea Precision-BTC-Network.