Un estudio liderado por investigadores del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca (CSIC, Universidad de Salamanca y FICUS) ha identificado un nuevo mecanismo celular que podría ayudar a explicar cómo se desarrollan las ribosomopatías, un grupo de enfermedades hereditarias poco frecuentes de la sangre relacionadas con alteraciones en la fabricación de los ribosomas.

Estas estructuras celulares son las encargadas de producir las proteínas necesarias para el funcionamiento de las células. Aunque las ribosomopatías pueden estar provocadas por mutaciones en decenas de genes diferentes, comparten algunas manifestaciones como la anemia, alteraciones en el desarrollo del esqueleto y una mayor predisposición a determinados tipos de cáncer.

La anemia de Diamond-Blackfan es la ribosomopatía más estudiada y, hasta ahora, la explicación predominante apuntaba a que buena parte de los síntomas se producían por la reducción del número de ribosomas funcionales disponibles en las células.

La investigación dirigida por Mercedes Dosil aporta ahora una nueva perspectiva. El trabajo demuestra que la ausencia de cualquiera de las 33 proteínas que forman la subunidad pequeña del ribosoma, conocida como 40S, provoca la acumulación de pre-ribosomas defectuosos fuera del nucleolo, la zona del núcleo celular donde se ensamblan estas estructuras.

Según los investigadores, estos pre-ribosomas inmaduros no son eliminados ni reciclados correctamente. Su acumulación termina alterando el equilibrio interno del núcleo y dificulta que la célula pueda reutilizar numerosos componentes necesarios para fabricar nuevos ribosomas.

Para estudiar este proceso, el equipo siguió el destino de estos pre-ribosomas mediante una combinación de microscopía de células vivas, fraccionamiento bioquímico y análisis automatizados de imagen. De esta forma pudieron observar qué sucede cuando la producción de la subunidad 40S se interrumpe en diferentes fases de su ensamblaje.

El estudio revela además que no todas las alteraciones se comportan exactamente igual. Aunque todas las deficiencias analizadas provocan la acumulación de pre-ribosomas defectuosos, su comportamiento depende de la proteína ribosómica afectada.

En algunos casos, estas partículas permanecen dispersas por el núcleo, mientras que en otros forman agregados persistentes durante la reorganización del nucleolo que tiene lugar después de la división celular. Estas diferencias han permitido a los investigadores establecer una clasificación funcional más precisa de las proteínas que participan en la formación de la subunidad 40S.

RPS19, el caso con alteraciones más graves

Entre todos los casos estudiados destaca la ausencia de RPS19, la proteína codificada por el gen que aparece mutado con mayor frecuencia en pacientes con anemia de Diamond-Blackfan.

Los investigadores observaron que la pérdida de esta proteína provoca las alteraciones más graves en el proceso estudiado. Este resultado podría ayudar a explicar por qué las mutaciones en RPS19 tienen un impacto especialmente importante en esta enfermedad.

"Hasta ahora la atención se había centrado en el déficit de ribosomas que provoca una bajada en la producción de proteínas. Nuestro trabajo muestra que los ribosomas que no llegan a completarse también pueden contribuir a la enfermedad", explica Mercedes Dosil.

La investigadora señala que comprender cómo la acumulación de estos pre-ribosomas defectuosos afecta a la célula "abre una nueva vía para entender la patogénesis de las ribosomopatías".

Los resultados se recogen en el artículo ‘Convergent nuclear proteostasis alterations across 40S ribosomal protein deficiencies’, publicado en Nature Communications. La investigación ha sido desarrollada por científicos del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC, Universidad de Salamanca y FICUS), el Instituto de Investigaciones Biomédicas ‘Sols-Morreale’ (CSIC-UAM) y el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC).

El trabajo ha contado con financiación de los proyectos PID2020-118378GB-I00 y PID2023-152015NB-I00, cofinanciados por el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Agencia Estatal de Investigación y el Fondo Europeo de Desarrollo Regional de la Unión Europea.