Investigadores del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL) y la Universidad de Salamanca ha descubierto un nuevo mecanismo de comunicación entre el intestino y el hígado: ciertas moléculas producidas por la microbiota intestinal no solo actúan localmente en el intestino, sino que pueden recorrer todo el circuito enterohepático y aparecer en la bilis humana.

El hallazgo, publicado en la revista científica de alto impacto Hepatology, demuestra por primera vez que los llamados ácidos biliares microbianos amidados (MABAs) -moléculas generadas cuando bacterias intestinales modifican los ácidos biliares- están presentes en la bilis de pacientes con enfermedades del hígado, el páncreas y las vías biliares.

Los ácidos biliares son sustancias producidas por el hígado que actúan como 'detergentes naturales', imprescindibles para digerir las grasas y absorber vitaminas. Hasta hace pocos años se pensaba que su composición estaba estrictamente controlada por el propio organismo. Sin embargo, estudios recientes habían identificado en animales pequeñas cantidades de ácidos biliares modificados por bacterias intestinales.

"Nos preguntamos si esas moléculas, que se habían observado en ratones, también existían en humanos y si se quedaban en el intestino o seguían todo el circuito de los ácidos biliares", explica José Juan García Marín, investigador principal del estudio y líder del grupo de Hepatología Experimental y Vectorización de Fármacos (Hevepharm), que pertenece al Centro Nacional de Investigación Biomédica en Red para el Estudio de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (Ciberehd)del Instituto de Salud Carlos III.

Para responder a esta pregunta, y en colaboración con el Complejo Asistencial Universitario de Salamanca y otros centros nacionales e internacionales, el equipo analizó más de 200 muestras de bilis humana procedentes de pacientes con distintas patologías hepatopancreatobiliares -como el colangiocarcinoma, el cáncer de las vías biliares-, utilizando técnicas de espectrometría de masas de alta resolución, capaces de detectar cantidades extremadamente pequeñas.

"Queríamos estar seguros de que no se trataba de una observación puntual. Por eso combinamos el análisis de muestras de pacientes con modelos animales y sistemas celulares, lo que nos permitió seguir el recorrido de estas moléculas paso a paso", señala el investigador.

Moléculas raras, pero reveladoras

Los resultados mostraron que aproximadamente la mitad de los pacientes estudiados presentaban MABAs en la bilis, aunque en concentraciones un millón de veces menores que las de los ácidos biliares normales. Estas moléculas no aparecían en personas sanas y su presencia era más frecuente en situaciones en las que el flujo de bilis hacia el intestino está alterado.

"Encontrarlas en la bilis humana fue clave, porque demuestra que estas moléculas bacterianas no son una curiosidad local del intestino, sino que se comportan como auténticos ácidos biliares y recorren todo el sistema", señala García Marín.

El estudio también demostró, mediante modelos animales y celulares, que los MABAs se absorben en el intestino, entran en la circulación portal y son captados por el hígado a través de los mismos transportadores que utilizan los ácidos biliares clásicos.

"Hasta ahora se asumía que estas moléculas se quedaban en el intestino, pero nuestros resultados demuestran que pueden atravesar todo el eje intestino–hígado y llegar a la bilis. Esto cambia la forma en que entendemos la comunicación entre la microbiota y el organismo", explica el catedrático de Fisiología de la Universidad de Salamanca.

Posible indicador de disbiosis intestinal

Aunque los MABAs no parecen tener efectos tóxicos ni consecuencias clínicas directas, su presencia aporta una información valiosa: reflejan un desequilibrio en la microbiota intestinal, lo que se conoce como disbiosis.

"Estas moléculas podrían actuar como una especie de huella química que indica que el ecosistema intestinal no está en equilibrio", explica el investigador principal. "No sabemos aún si tienen un papel funcional, pero su aparición nos dice que algo está cambiando en la relación entre el intestino y el organismo".

El equipo considera que este descubrimiento abre nuevas posibilidades a medio y largo plazo. Una de ellas es el desarrollo de nuevos biomarcadores que permitan detectar alteraciones de la microbiota de forma sencilla

"Si conseguimos amplificar la señal y detectarlas en sangre, podrían convertirse en una herramienta muy útil para identificar estados de disbiosis y personalizar tratamientos", explica Álvaro Gacho Temprano, químico del equipo, que trabaja actualmente en el desarrollo de métodos de detección más sensibles.

Desde el punto de vista microbiológico, el hallazgo también permite plantear nuevas estrategias para modular la microbiota. "Entender qué microorganismos producen estas moléculas y por qué lo hacen puede ayudarnos a intervenir para restaurar el equilibrio intestinal, favoreciendo unas poblaciones frente a otras", añade Lorena Carro, microbióloga del grupo.

Retos y líneas de investigación futuras

Esta investigación marca el inicio de una nueva línea de trabajo multidisciplinar que combina fisiología, microbiología, química y medicina clínica. Entre los próximos retos se encuentran: identificar todas las variantes de MABAs producidas por la microbiota; comprender su posible función biológica o fisiopatológica; desarrollar métodos sencillos para su detección en muestras clínicas; y explorar si otros metabolitos microbianos siguen rutas similares hacia la bilis.

"Este trabajo no es un punto final, sino un punto de partida. Ahora sabemos que estas moléculas existen y circulan; el siguiente paso es entender cómo cambian en la enfermedad y cómo podemos utilizarlas clínicamente", apunta el investigador principal.

Así, el proyecto continúa en el Laboratorio de Hepatología Experimental y Vectorización de Fármacos (HEVEPHARM) del IBSAL, dirigido por José Juan García Marín, con la participación de María Jesús Monte, Marta Rodríguez Romero, Lorena Carro, Álvaro Gacho Temprano y jóvenes investigadores en formación, en colaboración con centros nacionales e internacionales.

"Este estudio nos obliga a ampliar nuestra visión de la microbiota y su papel en la fisiología humana", concluye García Marín. "Probablemente solo estamos viendo la punta del iceberg".