El cáncer de pulmón sigue siendo uno de los mayores retos de la medicina moderna, con casi dos millones de muertes cada año en todo el mundo. Una de sus formas más agresivas, la que presenta mutaciones en el gen KRAS, ha sido tradicionalmente muy difícil de tratar. Aunque en los últimos años se han desarrollado inhibidores específicos para KRAS, como sotorasib y adagrasib, estos solo son eficaces en menos de la mitad de los pacientes, y muchos de ellos desarrollan resistencia en pocos meses.

En este contexto, el doctor Matthias Drosten, investigador principal del Centro de Investigación del Cáncer (CIC-CSIC/Universidad de Salamanca-FICUS), lidera un proyecto innovador que podría cambiar este panorama.

Financiado por la Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC), su propuesta se centra en una estrategia combinada que busca superar la resistencia a los tratamientos actuales y aumentar la supervivencia de los pacientes.

NUEVA DIANA TERAPÉUTICA

El equipo de Drosten ha identificado dos proteínas, ETV4 y ETV5, como piezas clave en la progresión del cáncer de pulmón con mutaciones en KRAS. Ambas proteínas están reguladas por la vía MAPK, una cadena de señales celulares fundamental para el crecimiento del tumor. Cuando los inhibidores de KRAS dejan de funcionar, esta vía se reactiva, haciendo que el tratamiento pierda eficacia. Sin embargo, a diferencia de otros intentos que han fallado por su toxicidad, bloquear ETV4 y ETV5 podría ofrecer una solución más segura y efectiva, ya que su actividad en adultos es limitada.

Los estudios preclínicos del equipo han demostrado que la inhibición de ETV4 y ETV5 frena el crecimiento tumoral y restablece la sensibilidad a los fármacos dirigidos a KRAS, incluso en modelos que ya habían desarrollado resistencia.

TECNOLOGÍA VANGUARDISTA

El proyecto, titulado 'Desarrollo de un enfoque terapéutico para el cáncer de pulmón con mutaciones en el gen KRAS mediante la inhibición de las proteínas PEA3', se estructura en cuatro grandes líneas de trabajo:

1. Comprender cómo actúan ETV4 y ETV5 como factores de transcripción oncogénicos mediante análisis genómico y proteómico.

2. Identificar un biomarcador de activación de la vía MAPK que permita anticipar la aparición de resistencias y mejorar el diagnóstico.

3. Evaluar el potencial terapéutico de esta inhibición en modelos animales avanzados, incluidos ratones modificados genéticamente y tumores humanos implantados.

4. Desarrollar compuestos farmacológicos capaces de inhibir específicamente estas proteínas.

Para ello, se emplearán técnicas de última generación como RNA-seq, ChIP-seq, ATAC-seq y cribados químicos, además de validar los hallazgos en muestras clínicas y modelos animales. También se trabajará en la protección de patentes, en colaboración con la Oficina de Transferencia de Tecnología del CSIC.

IMPACTO CLÍNICO Y FUTURO

El objetivo final del proyecto es mejorar la eficacia de los tratamientos actuales, reducir sus efectos secundarios y prolongar la vida de los pacientes con cáncer de pulmón mutado en KRAS. Además, el hallazgo de un biomarcador para la vía MAPK facilitaría la personalización de los tratamientos y permitiría a los médicos detectar de forma temprana cuándo un paciente dejará de responder al tratamiento actual.

"El enfoque que estamos desarrollando podría cambiar el paradigma terapéutico en el cáncer de pulmón más resistente", afirma el Dr. Drosten. "Al actuar sobre nuevas proteínas clave, podemos evitar la toxicidad de otras estrategias y abrir nuevas posibilidades terapéuticas no solo para este tipo de cáncer, sino para otros impulsados por la misma vía de señalización".

Este proyecto refuerza el papel de Salamanca como referente en investigación biomédica y pone de relieve el impacto que la ciencia básica, bien financiada y colaborativa, puede tener en el tratamiento de enfermedades graves y complejas como el cáncer.