¿Por qué sólo algunas células son "competentes" para formar cáncer?
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¿Por qué sólo algunas células son "competentes" para formar cáncer?

La división de las células cancerosas. Cáncer simulación (Foto: E. P.)

Las mutaciones genéticas son los principales impulsores del cáncer, pero no todas las células con estas mutaciones se vuelven cancerosas.

En el organismo hay miles de células con errores de ADN que podrían causar cáncer pero afortunadamente sólo en raras ocasiones estos errores de ADN, llamados mutaciones genéticas, conducen a un cáncer completo.

 

Los investigadores señalan ahora que el contexto es la clave, según un estudio que publican en la revista 'Science'. La explicación estándar es que se necesita un cierto número de fallos genéticos en el ADN de una célula para llevarla al límite.

 

Pero hay casos bien conocidos en los que el mismo conjunto de mutaciones provoca claramente un cáncer en un contexto, pero no en otro. Un buen ejemplo es un lunar, ya que las células que lo componen son genéticamente anormales y a menudo contienen una versión mutada del ADN del gen BRAF que, cuando se encuentra en las células situadas fuera de un lunar, suele dar lugar a un melanoma. Pero la inmensa mayoría de los lunares nunca se volverán cancerosos.

 

Los científicos del Centro Oncológico Memorial Sloan Kettering, en Estados Unidos, afirman que sus resultados ofrecen una nueva e importante perspectiva sobre la formación del cáncer, que contrasta con el conocimiento convencional. "La idea estándar que ha existido durante décadas es que básicamente se necesitan dos tipos de mutaciones en el ADN para padecer cáncer: un oncogén activado y un gen supresor de tumores desactivado --explica el doctor Richard White, médico-científico del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) que estudia el melanoma en el laboratorio--. Una vez que se superan esos dos obstáculos, se forma el cáncer. Ahora tenemos esta otra cosa -la competencia oncogénica- que añade una tercera capa a la mezcla".

 

Por su parte, la doctora Arianna Baggiolini, autor principal del estudio y becario postdoctoral en el laboratorio de Studer, explica que "las mutaciones del ADN son como una cerilla encendida: Si tienes la madera incorrecta o si la madera está húmeda, puedes obtener un poco de chispa pero no fuego. Pero si tienes la madera adecuada, y tal vez algo de leña, todo arde".

 

En este ejemplo, la ATAD2 es la leña. El desarrollo de un fármaco que elimine esta leña sería otra forma de tratar el cáncer, además de atacar las mutaciones del ADN. Las técnicas de hPSC desarrolladas por el equipo para estudiar el melanoma pueden tener amplias aplicaciones para el tratamiento personalizado del cáncer.

 

Los doctores White y Studer ya están utilizando la técnica para crear modelos de enfermedad del cáncer de pacientes individuales. A partir de la sangre de un paciente, pueden obtener células para fabricar hPSC. A continuación, pueden introducir en estas células las mutaciones específicas que caracterizan el tumor del paciente.

 

Estas células genéticamente emparejadas pueden utilizarse para probar un amplio panel de fármacos para ver cuál puede beneficiar al paciente. "Con las hPSC, podemos crear potencialmente modelos de cáncer específicos para cada paciente en cualquier tejido del cuerpo, ya sea el cerebro, el hígado u otro órgano --afirma Studer--. Realmente espero que esto se convierta en una parte rutinaria de la atención médica".

 

Las mutaciones genéticas son los principales impulsores del cáncer, pero no todas las células con estas mutaciones se vuelven cancerosas. Los investigadores han aprendido que el contexto celular -en particular, los genes específicos que se activan en esa célula- colabora con las mutaciones genéticas para que las células puedan formar un cáncer. Los científicos lo llaman "competencia oncogénica".

 

Apuntar a las palancas que controlan qué genes se activan en una célula ofrece oportunidades potenciales para tratar el cáncer. Para demostrar que ATAD2, un factor modificador de la cromatina, desempeñaba un papel decisivo, los científicos realizaron experimentos adicionales en los que eliminaron o añadieron ATAD2.

 

Cuando eliminaron ATAD2 en un modelo de pez cebra propenso al melanoma, las células perdieron su capacidad de formar tumores. Cuando lo añadieron a las células MC, las células ganaron esta capacidad.

 

Esto indicó a los investigadores que ATAD2 era efectivamente una palanca clave de la competencia oncogénica. Aprovechando la gran cantidad de datos clínicos disponibles en el MSK y a través del The Cancer Genome Atlas, pudieron demostrar que ATAD2 es importante en el cáncer: Los pacientes con altas cantidades de ATAD2 tienen una supervivencia significativamente peor, lo que sugiere que desempeña un papel importante en la determinación del resultado de las mutaciones del ADN como BRAF.

 

"Hace tiempo que sabemos que el contexto celular es importante en la formación del cáncer --señala White--. Pero se desconoce en gran medida cómo se combina el contexto con las mutaciones genéticas para promover el cáncer". Para llegar a esa pregunta, se asoció con el biólogo del desarrollo del MSK, Lorenz Studer, un experto en la creación y uso de células madre para estudiar y tratar enfermedades.

 

Gracias a la complementariedad de sus conocimientos -y a los esfuerzos de la becaria postdoctoral Arianna Baggiolini y el estudiante de posgrado Scott Callahan- pudieron investigar cómo la genética del cáncer y la biología del desarrollo cooperan en la formación del cáncer.

 

Una década después, los resultados están a la vista. Han descubierro que la formación de melanomas depende de algo llamado "competencia oncogénica", que es el resultado de una colaboración entre las mutaciones del ADN de una célula y el conjunto particular de genes que se activan en esa célula.

 

Las células competentes para formar un melanoma son capaces de acceder a un conjunto de genes que normalmente están cerrados para los melanocitos maduros (las células que producen melanina y dan el color a la piel). Para acceder a estos genes bloqueados, las células necesitan proteínas específicas que actúan como llaves. Sin ellas, las células no forman melanomas, incluso cuando tienen mutaciones de ADN asociadas al cáncer.

 

Los hallazgos explican por qué algunas células, pero no otras, pueden formar un cáncer, y ofrecen posibles objetivos terapéuticos que algún día podrían ayudar a los pacientes. El proyecto de colaboración se inició hace más de una década y comenzó con una observación que el doctor White hizo cuando todavía era un postdoc que estudiaba el melanoma en el pez cebra.

 

Descubrieron que sólo los peces con BRAF activado en los estadios NC y MB eran capaces de formar tumores (lo que los investigadores llaman "competencia oncogénica"). En cambio, las células con BRAF activado en el estadio MC formaban lunares.

 

El resultado fue sorprendente. Pero lo que es cierto en los peces no lo es necesariamente en los humanos. Así que, para ampliar estos resultados, se asoció con el doctor Studer para realizar experimentos similares en células humanas.

 

En este caso, introdujeron el gen BRAF mutado en las hPSC en las mismas tres etapas que se estudiaron en los peces, y luego implantaron estas células en ratones para ver cuáles eran capaces de formar tumores. Una vez más, sólo los dos primeros estadios -CN y MB- fueron capaces de formar tumores de forma consistente.

 

Animados por estos resultados, fueron más allá para investigar un posible mecanismo. Utilizando lo que se denomina "perfil molecular", compararon las diferencias entre los genes activos en las tres etapas, tanto en los tumores del pez cebra como en los derivados de células madre humanas.

 

A partir de esta comparación, pudieron ver que una diferencia clave era una proteína particular, ATAD2, que estaba activa en las células NC y MB, pero no en las células MC.

 

Las células que contienen ATAD2 pueden activar un conjunto único de genes que normalmente sólo se ven en el desarrollo embrionario, mientras que las que no lo tienen no pueden hacerlo. De modo que ATAD2 es la llave que abre estos genes.

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