Un estudio liderado por investigadores del Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca ha identificado una nueva estrategia que podría contribuir a mejorar el tratamiento de la leucemia mieloide crónica (LMC), especialmente en aquellos pacientes que desarrollan resistencia a los fármacos utilizados actualmente.

El trabajo, publicado en acceso abierto en la revista científica 'Cell Death & Disease', muestra que el bloqueo de la proteína SOS1 puede reforzar el efecto de los tratamientos dirigidos contra la enfermedad. En concreto, los investigadores han comprobado en diferentes modelos preclínicos que la combinación del compuesto experimental BI-3406, un inhibidor de SOS1, con imatinib y otros inhibidores de tirosina-cinasa (TKI) aumenta la respuesta de las células leucémicas, según han informado desde la USAL.

La investigación ha sido coordinada por Rósula García-Navas y Eugenio Santos, investigadores del CIC y del CIBERONC, y en ella han participado también científicos del grupo de Salamanca, integrado por el Centro de Investigación del Cáncer, el Hospital Universitario de Salamanca y el Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), así como investigadores del Hospital Clínic de Barcelona y el Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Ambos grupos forman parte del CIBERONC. También han participado investigadores de Boehringer Ingelheim.

La leucemia mieloide crónica es un cáncer de la sangre provocado por una alteración genética que da lugar a la proteína BCR::ABL1, responsable de mantener activadas señales que favorecen la proliferación y supervivencia de las células leucémicas.
Los inhibidores de tirosina-cinasa bloquean esta proteína y han transformado el pronóstico de la enfermedad. Entre ellos, imatinib fue el primero en utilizarse y supuso un cambio radical en el tratamiento de la LMC.

Sin embargo, entre un 15% y un 20% de los pacientes desarrolla resistencia o intolerancia a estos tratamientos. Además, determinadas poblaciones de células madre leucémicas pueden permanecer en la médula ósea y contribuir a que la enfermedad persista a largo plazo. Precisamente sobre estos dos problemas se centra la investigación desarrollada por el equipo del CIC.

Los investigadores han estudiado el compuesto experimental BI-3406, desarrollado por Boehringer Ingelheim, que actúa inhibiendo SOS1, una proteína implicada en la activación de RAS y de otras vías relacionadas con el crecimiento y la supervivencia de las células.

El equipo ya había demostrado en investigaciones anteriores que SOS1 desempeña un papel relevante en el desarrollo de la leucemia mieloide crónica en modelos animales. En este nuevo trabajo se ha analizado el efecto de BI-3406 tanto en solitario como combinado con imatinib, dasatinib, nilotinib y ponatinib. Para ello se utilizaron distintos modelos experimentales, entre ellos ratones con LMC, líneas celulares humanas y muestras de médula ósea procedentes de diez pacientes atendidos en los hospitales de Salamanca y Barcelona.

En los modelos animales, la combinación de BI-3406 e imatinib fue bien tolerada y produjo un efecto superior al de cualquiera de los dos tratamientos por separado. Los animales tratados presentaron una mayor supervivencia, mejores parámetros hematológicos, una reducción del aumento del tamaño del bazo asociado a la enfermedad y un descenso de las poblaciones de células madre y progenitoras en la médula ósea.

Los resultados también fueron positivos en líneas celulares y en muestras de pacientes sensibles a imatinib, donde la combinación consiguió reducir en mayor medida la proliferación de las células leucémicas y aumentar su muerte. Un efecto similar se observó al combinar BI-3406 con otros TKI empleados frente a la leucemia mieloide crónica.

Recuperar la sensibilidad en pacientes resistentes

Uno de los hallazgos que los investigadores consideran más relevantes se produjo al analizar muestras procedentes de pacientes que habían desarrollado resistencia clínica a imatinib. En estos casos, la inhibición de SOS1 permitió aumentar de nuevo la respuesta al fármaco. Entre las muestras estudiadas se encontraba una con la mutación T315I, relacionada con la resistencia frente a varios inhibidores de tirosina-cinasa, además de otras cuatro muestras resistentes en las que no se detectaron mutaciones en BCR::ABL1.

Los resultados apuntan a que el bloqueo de SOS1 podría interferir en mecanismos de supervivencia utilizados por las células leucémicas cuando la inhibición de BCR::ABL1 no resulta suficiente.

Los análisis moleculares respaldaron esta hipótesis. BI-3406 redujo la activación de las vías RAS, RAC, ERK y AKT, mientras que la disminución de SOS1 mediante herramientas genéticas también incrementó la sensibilidad de las células a imatinib.

El estudio también pone el foco en las células madre leucémicas, consideradas uno de los principales obstáculos para lograr una eliminación completa de la enfermedad. La combinación de BI-3406 e imatinib fue la que consiguió una mayor reducción de programas de expresión génica relacionados con la proliferación y con las características propias de estas células.

Además, en los ensayos de formación de colonias realizados a lo largo de varios pases, las células tratadas con ambos compuestos perdieron buena parte de su capacidad para seguir generando nuevas colonias. Este efecto se observó tanto en los modelos animales como en muestras de pacientes, incluidas aquellas resistentes a imatinib.

"Lo que nos parece especialmente interesante es que la combinación no solo aumenta el efecto del tratamiento sobre las células leucémicas, sino que también afecta a poblaciones más primitivas relacionadas con la persistencia de la enfermedad. Además, este efecto se mantiene en muestras de pacientes que habían desarrollado resistencia a imatinib", señalan los autores. 

Un avance todavía en fase preclínica

Los investigadores subrayan que los resultados deben interpretarse con cautela, ya que se trata de un estudio preclínico. Los experimentos se han realizado en ratones, células cultivadas y muestras de pacientes analizadas en el laboratorio, por lo que todavía no permiten determinar si la combinación será segura o eficaz en personas con leucemia mieloide crónica.

Antes de plantear su utilización clínica serán necesarios nuevos estudios y ensayos clínicos que permitan establecer su seguridad, la dosis adecuada y su posible beneficio para los pacientes.

La investigación refleja, además, la colaboración entre investigación básica, hospitales e industria. El trabajo ha contado con la participación del CIC, los equipos clínicos del Hospital Universitario de Salamanca, IBSAL, Hospital Clínic de Barcelona e IDIBAPS, y Boehringer Ingelheim, que facilitó el compuesto BI-3406 a través de su programa académico opnMe y participó en el diseño de los estudios farmacológicos. El proyecto ha recibido financiación de Boehringer Ingelheim, el Instituto de Salud Carlos III y el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Junta de Castilla y León, CIBERONC, la Fundación Solórzano-Barruso y el programa AECC Excellence 'Stop Ras Cancer'.