Identificado un paso crucial en la reparación del ADN

Científicos de la Universidad Estatal de Washington, en Estados Unidos, han identificado un paso crucial en la reparación del ADN que podría conducir a una terapia génica dirigida para tratar enfermedades hereditarias como la que sufren los llamados "hijos de la luna".

Se trata de una forma común de cáncer de colon, trastornos que son causados por sistemas de reparación del ADN defectuosos que aumentan el riesgo de cáncer y otras condiciones.

 

Esta investigación, cuyos resultados se publican en 'Proceedings of the National Academy of Sciences' de esta semana, fue financiada por el Instituto Nacional de Ciencias de Salud Ambiental de Estados Unidos. En concreto, sus autores hallaron que cuando se daña el ADN, se "desabrocha" una proteína específica de éste para permitir un fácil acceso del "equipo de reparación" del ADN.

 

Sin esta acción de desabrochado, queda bloqueada la entrada al sitio dañado por la disposición compacta de genes y proteínas en los cromosomas llamados cromatina, tal y como descubrieron sus autores principales, el profesor Michael Smerdon y el investigador postdoctoral Peng Mao.

 

Cada célula humana soporta una serie de ataques que pueden generar hasta 100.000 lesiones de ADN todos los días, señala Smerdon. Las células deben reparar este daño continua y rápidamente reemplazando el ADN herido y produciendo proteínas.

 

Como una pequeña locomotora, una enzima llamada ARN polimerasa recorre hacia arriba y abajo el ADN copiando la información genética y, cuando llega a un gen cuya proteína es necesaria para la célula, se detiene y desenrolla el ADN de doble hélice, hace una copia de una hélice y la envía a la maquinaria para la fabricación de la nueva proteína.

 

Pero cuando el ADN está dañado por la radiación UV u otras sustancias nocivas, se forma una masa impenetrable que atasca la ARN polimerasa, resalta Smerdon. Como un canto rodado en las vías del ferrocarril, estas masas sin vida bloquean toda la producción de proteínas de ese gen, de forma que, si no se repara rápidamente, la célula puede morir.

 

En las personas sanas, un equipo de reparación de la enzima se desplaza junto con la ARN polimerasa y, de inmediato, se dedica a eliminar los daños y despejar las vías. Esto se denomina reparación acoplada a la trascripción o TCR, por sus siglas en inglés, un aspecto de uno de los cuatro sistemas de reparación de ADN conocidos.

 

Smerdon considera que incluso una deficiencia parcial en cualquiera de los sistemas de reparación podría dar lugar a trastornos que amenazan la vida. Su laboratorio estudia enfermedades causadas por deficiencias en esta reparación, como el xeroderma pigmentoso o XP, identificado por primera vez como un posible trastorno hereditario en 1874.

 

Conocidos como hijos de la luna, los pacientes con XP carecen de las enzimas que cortan el ADN dañado y son tan sensibles a la luz ultravioleta que incluso las luces fluorescentes pueden provocarles ampollas en la piel. Sus tasas de cáncer de piel son 2.000 veces mayores que en personas sin el trastorno y sólo pueden salir a la calle con seguridad durante la noche.

 

Smerdon y sus colegas también analizan el síndrome de Cockayne, una enfermedad de deficiencia de TCR que genera sensibilidad extrema al sol, degeneración del sistema nervioso y envejecimiento prematuro. Otros déficits de reparación del ADN pueden provocar una variedad de patologías com leucemia, cáncer de mama y cáncer colorrectal hereditario sin poliposis, una causa común de cáncer de colon en las naciones occidentales.

 

Mediante el uso de levaduras y células humanas, Smerdon, Mao y su equipo descubrieron que hay dos pasos en el proceso normal de reparación del TCR y que una proteína en la cromatina, denominada H2B, está críticamente involucrada en el primer paso.

 

Para ayudar a las enzimas de reparación a entrar libremente en el ADN fuertemente blindado, H2B desabrocha primero una proteína más pequeña y esto permite que las hebras de ADN se relajen y se separen, de forma que el equipo de reparación tiene espacio para entrar y corregir el daño.

 

Este hallazgo sienta las bases para futuras investigaciones sobre la reparación del ADN en la cromatina y el objetivo de sus autores es entender mejor cómo funciona este proceso en los seres humanos.

 

"Uno de los tratamientos en fase de desarrollo se centra en la terapia génica. Si un paciente tiene una mutación en un gen específico, sería una manera de proporcionarle una copia normal para tratar de corregir ese gen. Aunque se ha hecho con éxito en algunas enfermedades, todavía se está investigando en los casos de déficit de reparación", concluye Smerdon.